LE MME

ESEMPI DI MALATTIE MATABOLICHE EREDITARIE

FENILCHETONURIA => Il termine fenilchetonuria (o iperfenilalaninemia) indica la presenza di alti tassi di fenilalanina rispettivamente nelle urine e nel sangue. Si riferisce più spesso alla sindrome fenilchetonurica o PKU, la più comune malattia pediatrica genetica, dovuta a diversi tipi di mutazioni recessive di un gene localizzato sul cromosoma 12. La fenilalanina è un amminoacido essenziale per l’uomo e deve essere introdotto nella dieta per consentire la sintesi di molte altre proteine alla base di molteplici processi biochimici. I bambini affetti da fenilchetonuria, in assenza della fenilalanina idrossilasi, hanno deficit di smaltimento di fenilalanina la quale si accumula nel sangue e, invece di essere convertita in tirosina, viene in parte smaltita nelle urine e in parte convertita in acido fenilpiruvico, che causa seri danni al sistema nervoso centrale. La malattia può essere tenuta sotto controllo mediante una dieta povera di fenilalanina, sostituendo cioè le proteine alimentari con una miscela dei singoli aminoacidi, ma privi di fenilalanina.

LEUCINOSI o MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D’ACERO => La leucinosi o malattia delle urine a sciroppo d’acero è un errore congenito, autosomico recessivo, del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata dovuto al deficit di un complesso multienzimatico mitocondriale. I sintomi compaiono, in genere nella prima settimana di vita e sono caratterizzati da difficoltà nell’alimentazione (con rifiuto e/o vomito), letargia e progressivo sviluppo di un quadro neurologico caratterizzato da ipertonia degli arti, opistotono, stereotipie, coma, insufficienza respiratoria centrale che può portare alla morte se non precocemente e adeguatamente trattato. Altre manifestazioni frequenti sono l’ipoglicemia, la cheto acidosi metabolica e l’iperammonemia (più raramente). La diagnosi di conferma si basa sul riscontro di elevati livelli plasmatici di tutti e tre gli aminoacidi ramificati e sulla costante presenza di alloisoleucina (biomarcatore della patologia). Il caratteristico odore di sciroppo d’acero dei secreti è dovuto alla concentrazione di isoleucina e del suo α chetoacido. La malattia può essere tenuta sotto controllo mediante una dieta a ridotto contenuto di leucina, stabilito sulla base della tolleranza individuale, integrato con miscele di aminoacidi prive di BCAA e supplementato con vitamine e oligoelementi.

TIROSINEMIA TIPO I (EPATORENALE) =>  La tirosinemia epatorenale (tirosinemia di tipo I) è una malattia ereditaria del catabolismo della tirosina, responsabile di una severa epatopatia, di una tubulopatia renale generalizzata e di una polineuropatia periferica acuta di tipo porfirico. La tirosinemia di tipo I è una malattia essenzialmente epatica. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia avviene nel corso delle prime settimane o mesi di vita (normalmente entro il sesto mese) manifestandosi in una severa insufficienza epatica, con sindrome emorragica, ipoglicemia, ittero, edema, ascite, epatosplenomegalia. Circa il 20% dei pazienti giunge alla attenzione medica in epoca più tardiva, in quanto la malattia epatica può presentarsi anche in una forma cronica con segni clinici più aspecifici (epatomegalia isolata, ipertransaminasemia moderata, vomito cronico, anoressia, scarsa crescita) che possono ritardare la diagnosi. Molto importante sottolineare che tutti i pazienti, sia quelli con esordio acuto che quelli con forma cronica, sviluppano una degenerazione cirrotica (micro/macronodulare) e il rischio di insorgenza di un epatocarcinoma precoce è elevatissimo. Per quanto riguarda manifestazioni di tipo nefrologico, si presenta generalmente una disfunzione tubulare di tipo generalizzato (sindrome di Franconi). A livello istologico, si possono anche associare lesioni tubulo-interstiziali ad una sclerosi glomerulare. La perdita urinaria dei fosfati è all’origine del rachitismo ipofosfatemico vitamino-resistente, che rappresenta una delle complicazioni più frequenti della malattia. In certi casi, la sindrome di Fanconi diviene irreversibile e costituisce il problema medico principale. All’esame ecografico si trova frequentemente una nefromegalia, che può essere associata a nefrocalcinosi. Certi pazienti presentano anomalie della fitrazione glomerulare e possono andare incontro ad insufficienza renale. La caratterizzazione del danno renale è molto importante per quei pazienti che andranno eventualmente incontro a trapianto. L’elevata concentrazione nelle vie urinarie di succilacetone e di acido d-aminolevulinico è sufficiente per affermare la diagnosi.  La riduzione o l’abolizione della produzione di SA e degli altri metaboliti tossici rappresenta l’obiettivo a livello terapeutico della tirosinemia epatorenale. La dietoterapia al fine di controllare l’apporto di fenilalanina e tirosina rappresenta la base del trattamento della malattia. Una alternativa terapeutica per la prevenzione di manifestazioni epatiche acute, rischio di epatocarcinoma e la comparsa di polineuropatie periferiche, per i bambini tirosinemici è rappresentata dal trapianto epatico, tuttavia quest’ultimo non risolve le problematiche relative alla produzione endogena renale dei metaboliti tossici, che può causare negli anni una eventuale nefropatia. La novità più recente relativa all’approccio terapeutico della malattia è rappresentata dalla terapia farmacologica con NTBC, la cui somministrazione ha prodotto risultati molto positivi (risposta biologica e clinica in oltre il 90% dei pazienti ed assenza di sviluppo nel tempo di epatocarcinoma nei soggetti sottoposti a questa terapia sotto i 2 anni di età). Alla terapia con NTBC è comunque necessario affiancare una dieta povera di fenilalanina e tirosina. 

TIROSINEMIA TIPO II => La tirosinemia tipo II o oculocutanea è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da cheratosi palmo-plantare ed erosioni corneali con fotofobia a volte associata a ritardo mentale. E’ dovuta al deficit di un enzima presente a livello epatico renale che trasforma la tirosina in paraidrossifenilpiruvico. La manifestazione avvengono generalmente in età neonatale anche se sono stati segnalati casi anche in pazienti già adulti. 
La degenerazione nel lungo termine si ha in una diminuzione della acuità visiva, opacità corneale, astigmatismo, cornea plana ambliopatia e glaucoma.
A livello cutaneo invece si rappresenta con ipercheratosi palmo-plantare con assenza di prurigine, con pigmentazione normale e con dolore talmente intenso da impedire la deambulazione nei casi più gravi.  La manifestazione di deficit neuro cognitivo di vario livello è stata riscontrata in circa la metà dei casi. Il trattamento si basa su una dieta povera di fenilalanina e tirosina unitamente all’assunzione per via orale di retinoidi per contrastare le lesioni cutaneee. La dietoterapia consente di ridurre l’ipertirosinemia e vanta un rapido miglioramento dei problemi oculocutanei. Ancora incerto l’impatto della dieta sulla prevenzione del danno neurologico. 

TIROSINEMIA TIPO III =>  La tirosinemia tipo III è dovuta al deficit dell’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi. La malattia è stata riscontrata in soli 20 casi documentati che presentavano manifestazioni neurologiche in assenza di sintomi epatorenali e cutanei. Il quadro clinico è caratterizzato da ritardo cognitivo, atassia, iperreflessia, tremori, microcefalia e convulsioni. La malattia, se diagnosticata tempestivamente (alla nascita), consente ai pazienti una vita normale. Anche in questo caso una dieta a basso contenuto di fenilalanina e tirosina permette di non incorrere nelle degenerazioni sopra citate.

OMOCISTINURIA => L’omocistinuria classica è una malattia multisistemica, caratterizzata dal coinvolgimento degli occhi, dello scheletro, del sistema nervoso e dell’apparato vascolare. La malattia ha un decorso progressivo in assenza di terapia. A livello oculare si ha una dislocazione del cristallino in una grande maggioranza dei casi, unita ad elevata miopia. Le problematiche scheletriche comprendono i piedi cavi, il ginocchio valgo, la dolicostenomelia, il torace ad imbuto, la cifosi, la scoliosi e l’osteoporosi. Il ritardo mentale si manifesta nell’età adulta ed in caso di diagnosi precoce (alla nascita), la terapia punta a garantire una vita normale. La principale causa di morte è invece caratterizzata da complicazioni che colpiscono vene e grandi arterie (trombosi ed embolia). Il trattamento consiste nella somministrazione di piridossina in aggiunta ad acido folico e vitamina B12, nei casi in cui il paziente sia responsivo alla piridossina. Nei non responsivi alla piridossina il trattamento consiste in una dieta a bassissima assunzione di metionina e grande assunzione di cistina, con supplemento di piridossina, acido folico e vitamina B12. Complemento alla dieta, utile ad abbassare i livelli di omocisteina nel paziente, è stato individuato nella betaina anidra. 

IPERORNITINEMIA => L’Iperornitinemia è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da accumulo nel sangue di ornitina a causa del deficit dell’enzima mitocondriale ornitina aminotransferasi. Vi sono 2 forme genetiche, una sensibile alla Piridossina e l’altra che invece ne è resistente. Il coma iperammonemico costituisce l’esordio in età neonatale, con successivo rapido ristabilimento definitivo dei valori di ammonemia. Se non curata la malattia può portare a miopia e cecità notturna in età infantile, con conseguente restringimento del campo visivo. Tra i 10 ed i 20 anni si hanno cataratte sottocapsulari posteriori che si evolvono in cecità in età adulta avanzata. In alcuni casi si riscontra un leggero deficit neuro cognitivo. Il trattamento si basa sull’assunzione di piridossina nei pazienti sensibili e dura tutta la vita per avere valori di ornitinemia normalizzati. I pazienti resistenti alla piridossina invece, adotteranno una dieta povera di proteine con eventuale associazione di prolina. 

ACIDEMIA GLUTARICA I => L’acidemia glitarica tipo I è una patologia neuro-metabolica che porta a ricorrenti gravi encefalopatie cicliche. Fin dia primi giorni di vita si possono riscontrare ipotonia e perdita di capacità motoria. Il trattamento consiste in una rigida dietoterapia a basso contenuto di lisina, unitamente al supplemento di carnitina. Dai 6-7 anni la dieta diviene meno restrittiva, anche se recenti studi mettono in dubbio ciò, in favore di una continuazione della dieta a vita. A prescindere da ciò, il persistere di alti livelli di acido glucarico può portare a tumori del sistema nervoso centrale che potrebbero, come suggeriscono recenti studi, essere legati a un’elevata escrezione di acido glutarico. I pazienti in questione, benchè in grado di condurre una vita assolutamente normale, saranno sempre oggetto di stretto controllo medico, per l’essere considerati a rischio di queste patologie. 

ACIDEMIA ISOVALERICA => L’acidemia Isovalerica o Aciduria Isovalerica è una malattia metabolica ereditaria legata al metabolismo della leucina e si traduce in un accumulo di acido isovalerico. Esistono due tipi di manifestazioni della malattia, una che si palesa a pochi giorni dalla nascita, l’altra che si palesa in età infantile e può scomparire. Nel primo caso i sintomi si manifestano in vomito, perdita di peso, malnutrizione ed una perdita di energia che può degenerare in coma e può portare al decesso. Nel secondo caso i sintomi si manifestano durante l’età infantile, possono regredire fino a scomparire nel tempo ed hanno generalmente come causa infezioni o dieta iperproteica. La terapia è rappresentata dalla dietoterapia di tipo ipoproteico, allo scopo di limitare l’assunzione di leucina e ridurre al minimo la formazione di acido isovalerico. Il fabbisogno proteico si ottiene attraverso l’assunzione di integratori di aminoacidi privi di leucina. 

ACIDEMIA PROPIONICA => L’Acidemia Propionica è una malattia metabolica ereditaria, che a causa del deficit di un enzima, porta ad un accumulo nell’organismo di metaboliti tossici come l’acido propionico. Le manifestazioni variano in base alla forma, la più grave in età neonatale (difficoltà nell’alimentazione, vomito, problematiche neurologiche, acidosi metabolica e riduzione numerica de cellule nel sangue) a quelle più leggere in cui compaiono successivamente ed in modo intermittente in seguito a stress come febbre, vomito, traumi e possono presentarsi inoltre distonia, coreoatetosi e demenza. Vi è inoltre una forma progressiva cronica che si caratterizza in un ritardo nella crescita, vomito ricorrente, ipotonia, ritardo psicomotorio, disturbi del movimento, convulsioni. La malattia può degenerare in deficit cognitivo, neuropatia ottica, pancreatite, cardiomiopatia, disfunzione immunitaria, dermatite. La malattia può essere tenuta sotto controllo con una dieta ipoproteica ed assunzione di carnitina, favorendo l’eliminazione di metaboliti tossici. Purtroppo la dieta non preserva del tutto dal rischio di crisi da scompenso metabolico acuto, che necessitano la sospensione dell’assunzione di proteine e l’assunzione di calorie non proteiche per endovenosa. In alcuni casi, al fine di ridurre gli episodi di scompenso acuto, i pazienti si sono sottoposti al trapianto di fegato. La diagnosi precoce ha ridotto il tasso di mortalità e migliorato il tasso di sopravvivenza nell’infanzia, difficoltoso invece contrastare complicanze della malattia ed il deficit cognitivo. 

ACIDEMIA METILMALONICA => L’Acidemia Metilmalonica è una malattia metabolica ereditaria, difetto congenito del metabolismo della vitamina B12. La forma più comune è la cbIC, mentre vi sono casi estremamente rari di cbID, cbIF, cbIJ. L’esordio varia dall’età neonatale all’età adulta e la malattia si palesa con ritardo dello sviluppo, affatiacmento, anoressia, convulsioni, letargia. La cbIC si manifesta con microcefalia, deterioramento neurologico acuto e retinico e gravi problematiche cerebrali. La cbID si manifesta con grave difficoltà nell’apprendimento, nel movimento e deambulazione,  disturbi comportamentali. La cbIF si manifesta con stomatiti, ipotonia, malformazioni cardiache, rash cutaneo. La terapia consiste nella somministrazione di compositi al fine di eliminare residui tossici nell’organismo o aumentare l’attività metabolica carente attraverso iniezioni intramuscolari di idrossicobalamina, con integrazione di L-carnitina e betaina anidra ed acido folico per via orale. Il trattamento porta ad un buon controllo metabolico ed alla correzione dei disturbi ematologici, nella maggior parte dei pazienti tuttavia persiste il ritardo motorio e cognitivo con anomalie oculari. 

DEFICIT DI BETA-CHETOTIOLASI => Il Deficit di Beta-Chetotiolasi è una malattia metabolica ereditaria inerente il metabolismo dei corpi chetonici ed il catabolismo della isoleucina. La diagnosi precoce, una leggera dieta ipoproteica ed una buona gestione della chetoacidosi, può evitare conseguenze cliniche. La malattia si presenta con episodi chetoacidosici solitamente gravi, intermittenti con intervalli asintomatici tra essi. Gli episodi tendono in alcuni casi a presentare letargia o coma. In alcuni casi dagli episodi in questione possono scaturire danni neurologici. La terapia consiste in infusioni di determinate quantità di glucosio con correzione dell’acidosi, unitamente alla adozione di una leggera dieta ipoproteica. 

DEFICIT DI 3-IDROSSI-3-METILGLUTARIL-COA-LIASI (HMG) => La malattia metabolica ereditaria in questione riguarda il deficit dell’enzima responsabile della chetogenesi e metabolismo della leucina. L’insorgenza della malattia si verifica dall’età neonatale al primo anno di vita e si manifesta in crisi acidotica, ipoglicemia ipochetotica e vomito a causa del digiuno o infezioni. La terapia consiste nell’instaurare una dieta ipoproteica ed evitare episodi di digiuno, unitamente ad assunzione per endovenosa di siero glucosato negli episodi più acuti. 

DIFETTI DELLA ACIL-COA DEIDROGENASI A CATENA MEDIA (MCAD) => Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. La malattia si manifesta nel neonato dai 3 mesi ai due anni di vita con ipoglicemia ipochetonica, vomito, letargia, convulsioni e coma, che può avere esito letale in assenza di azione medica. Vi sono tuttavia alcuni casi di pazienti che non presentano sintomi a vita. Le crisi nel soggetto si presentano con letargia, convulsioni, arresto respiratorio, epatomegalia e rischio di arresto cardiaco in caso di assenza di terapia di emergenza. A seguito di queste crisi, vi è il rischio di lesioni cerebrali che possono sfociare in danni neurologici permanenti. La terapia ha come primo obiettivo l’evitare il digiuno e l’assunzione di trigliceridi a catena media. Per neonati pazienti in età infantile vi sono indicazioni circa l’adeguato intervallo da adottare tra i pasti. In presenza di sintomi, vengono assunti carboidrati in compresse per via orale o endovenosa al fine di raggiungere i corretti livelli di glucosio nel sangue. 

DIFETTI DELLA ACIL-COA DEIDROGENASI A CATENA MOLTO LUNGA (VLCAD) => Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga nei mitocondri. La malattia ha 3 fenotipi principali. La forma grave dell’età infantile, esordisce entro il primo anno di vita ed è ad elevato tasso di mortalità e si manifesta con ipoglicemia ipochetonica, cardiomiopatia, aritmia cardiaca ed epatopatia. La forma moderata dell’età infantile esordisce dall’età neonatale alla prima infanzia e si segnala ipoglicemia ipochetonica, cardiomiopatia ed il tasso di mortalità è basso. La forma miopatica ad esordio tardivo si manifesta generalmente dai 10 anni e si manifesta a seguito di sollecitazioni quali l’esercizio fisico, il digiuno, lo stress e le brusche variazioni di freddo e caldo, in questi casi si riscontrano intolleranza all’esercizio fisico, rabdomiolisi, mialgia e mioblobinuria. La terapia, da adottarsi in caso di primi segni di scompenso, consiste nell’evitare il digiuno e seguire una dieta povera di grassi a catena lunga, con integrazione di trigliceridi a catena media. I pazienti con forma lieve occorre limitino l’attività fisica, evitino il digiuno e l’esposizione caldo/freddo. 

DEFICIT DELLA PROTEINA TRIFUNZIONALE MITOCONDRIALE => Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. Si caratterizza in una forma grave, solitamente letale, che si manifesta con cardiomiopatia, steatosi epatica, neuropatia e miopatia scheletrica. Vi è inoltre una forma meno grave che solitamente si manifesta entro i 18 mesi di vita e spesso scaturisce da un digiuno prolungato e/o una malattia concomitante, anche questa forma può essere letale. La forma lieve esordisce in un lasso di tempo che va dai primi mesi di vita sino all’adolescenza e si manifesta con neuropatia periferica con rabdomiolisi episodica, scaturita dal digiuno prolungato, l’esercizio fisico o l’esposizione caldo/freddo. Raramente si riscontrano casi con esordio nell’età adulta. La terapia consiste in una dieta povera in grassi in associazione ad un ridotto apporto di acidi grassi a catena lunga, poi sostituiti da acidi grassi a catena media. Assolutamente vietato il digiuno, evitata l’esposizione caldo/freddo ed occorre ridurre l’attività fisica. 

DEFICIT DI UPTAKE DELLA CARNITINA => Si tratta di una malattia metabolica ereditaria che consiste nel deficit dell’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. La patologia, potenzialmente letale, si manifesta con ipoglicemia ipochetonica, letargia ed epatomegalia, difficoltà nell’alimentazione. Le cause che innescano le manifestazioni sono generalmente il digiuno e malattie comuni come infezioni delle vie respiratorie e gastroenterite. Spesso i sintomi si presentano con ipotonia muscolare e cardiopatia infantile progressiva che può sfociare in una insufficienza cardiaca. In alcuni casi si segnala la presenza di anemia. Riguardo all’età adulta, nonostante vi sia da segnalare anche la presenza di casi asintomatici, si riscontrano sintomi come la scarsa resistenza all’esercizio fisico e l’affaticamento, aritmie, cardiomiopatia dilatativa e morte cardiaca improvvisa. Il trattamento consiste nella somministrazione per via orale di L-carnitina in tre dosi giornaliere per la durata di tutta la vita, ciò garantisce una ottima prognosi. 

GLICOGENOSI TIPO I => Malattia metabolica ereditaria caratterizzata da accumulo gi glicogeno e grassi in alcuni tessuti ed in particolare di reni e fegato. Le manifestazioni avvengono nella prima infanzia e consistono in alti livelli di acido urico nel sangue, alti livelli di Colesterolo e trigliceridi nel sangue, ingrossamento della milza, acidosi lattica, e crisi convulsive da ipoglicemia, diarrea ed episodi di sanguinamento come epistassi. Nella forma “b” di Glicogenosi di tipo I si riscontra l’insorgenza di malattie autoimmunitarie ed infezioni ricorrenti. La patologia porta ad osteoporosi, ritardo nella crescita, ritardo nello sviluppo puberale, disturbi renali e sviluppo di tumore al fegato dato da formazione di adenomi epatici. Il trattamento, attualmente non risolutivo, punta alla prevenzione dell’insorgere di complicazioni mediante dietoterapia. Al fine di evitare l’ipoglicemia sono necessari pasti frequenti, alimentazione artificiale notturna e a seguire l’assunzione di amido crudo per via orale. Per evitare l’acidosi occorre l’assunzione in limitate quantità di fruttosio e galattosio ed assunzione di bicarbonato per via orale. In caso di ipertrigliceridemia si assume colestiramina e statine. In caso di iperuricemia si assume allopurinolo.  Nel caso di insufficienza renale grave, l’unica opzione è rappresentata dal trapianto di rene. Per i casi di carcinoma epatico o non responsività alla terapia è invece necessario il trapianto di fegato. In caso di presa in carico tempestiva, vi è una aspettativa di vita quasi normale.

 GALATTOSEMIA CLASSICA => Malattia metabolica rara che consiste nel deficit del metabolismo del galattosio. I primi sintomi compaiono alla nascita, in concomitanza con l’ingestione di latte materno o in polvere vi sono difficoltà alimentari, seguiti da ritardo della crescita, ittero e tendenza ad emorragie ed ipoglicemia (indicatori di un danno epatico). Il quadro degenera successivamente in setticemia e morte entro il primo anno di vita. Il trattamento consiste in una dieta a basso contenuto di galattosio, con integrazioni di calcio, vitamina D e vitamina K per prevenire la diminuzione della massa ossea.Il trattamento purtroppo, benchè venga eseguito tempestivamente ed in modo adeguato, può non scongiurare del tutto l’insorgenza di complicazioni a lungo termine come i deficit motori e cognitivi, la diminuzione della densità ossea e la riduzione della fertilità nella femmina data da disfunzione ovarica. Per queste ragioni occorre un continuo monitoraggio delle condizioni del paziente. 

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